Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10400.14/9882
Título: Resistance to recombinant human erythropoietin therapy in haemodialysis patients
Outros títulos: Resistência à terapêutica com eritropoietina humana recombinante em doentes hemodializados
Autor: Costa, Elísio
Lima, Margarida
Rocha, Susana
Pereira, Petronila Rocha
Reis, Flávio
Castro, Elisabeth
Teixeira, Frederico
Miranda, Vasco
Faria, Maria do Sarmento
Loureiro, Alfredo
Quintanilha, Alexandre
Belo, Luís
Santos-Silva, Alice
Palavras-chave: Resistance to recombinant human erythropoietin
Haemodialysis
Erythropoietin
Inflammation
Iron status
Leukocyte activation
Eritropoietina humana recombinante
hemodiálise
inflamação
ciclo do ferro
activação leucocitária
Data: 2009
Editora: UCEditora
Citação: COSTA, Elísio [et al.] - Resistance to recombinant human erythropoietin therapy in haemodialysis patients = Resistência à terapêutica com eritropoietina humana recombinante em doentes hemodializados. Cadernos de Saúde. Lisboa. ISSN 1647-0559. 2:2 (2009) 7-17
Resumo: To better clarify the mechanism of resistance to recombinan thuman erythropoietin (rhEPO) therapy in haemodialysis patients, we studied systemic changes associated with resistance to rhEPO therapy in haemodialysis patients under rhEPO therapies, with particular interest on inflammation, leukocyte activation, iron status, oxidative stress and erythrocyte damage. We studied 63 chronic kidney disease (CKD) patients under haemodialysis and rhEPO therapies (32 responders and 31 non-responders to rhEPO therapy) and 26 healthy volunteers. In 20 of the CKD patients (10 responders and 10 non-responders to rhEPO therapy), blood samples were also collected immediately after dialysis to study the effect of the haemodialysis procedure. When compared to controls, haemodialysis patients presented lymphopenia, which results, at least in part, from a decrease in total circulating CD3+ T-lymphocytes and affect both the CD4+ and the CD8+ T-cell subsets. These lymphocytes presented markers of enhanced continuous activation state and enhanced ability to produce Th1 related cytokines. Furthermore, haemodialysis patients presented raised markers of an inflammatory process, and of an enhanced neutrophil activation, as showed by the high serum levels of elastase. Concerning to iron status, patients showed increased ferritin and prohepcidin serum levels, and a decrease in transferrin. Furthermore, some changes were observed in erythrocyte membrane protein composition and in band 3 profile, being the decrease in spectrin the most significant change. Higher plasma levels of total antioxidant status (TAS), lipidic peroxidation (TBA) and TBA/TAS ratio were also found. When comparing the two groups of patients, we found that non-responders presented a significant decrease in total lymphocyte and CD4+ T-cell counts, a more accentuated inflammatory process and indicators of enhanced neutrophil activation. No significant differences were found in serum iron status markers between the two groups of patients, except for the soluble transferrin receptor, which was higher among nonresponders. Prohepcidin serum levels were significantly lower in non-responders, but were higher than those in the control group. An accentuated decrease in erythrocyte membrane spectrin, alterations in band 3 profile [decrease in band 3 proteolytic fragments (Pfrag) and in Pfrag/band 3 monomer ratio], and a trend to higher values of membrane bound haemoglobin were also found in non-responders patients. In conclusion, although the etiology of resistance to rhEPO therapy is still unknown, our work confirms that inflammationseems to have an important role in its pathophysiology. We also showed that resistance to rhEPO therapy is associated with “functional” iron deficiency, lymphopenia and CD4+ lymphopenia, higher elastase plasma levels, increased interleukin-7 serum levels, and alterations in erythrocyte membrane protein structure and in band 3 profile. Further studies are needed to understand the rise in inflammation with the associated need in higher doses of rhEPO and the reduced iron availability.
Com o objectivo de clarificar o mecanismo de resistência à terapêutica com eritropoietina humana recombinante (EPOhr) em doentes hemodializados, estudamos alterações a ela associada, com particular interesse na inflamação, activação leucocitária, ciclo do ferro, stress oxidativo e lesão eritrocitária. Foram estudados 63 doentes renais crónicos (DRC) em hemodiálise e terapêutica com EPOhr (32 respondedores e 31 não respondedores à terapêutica com EPOhr) e 26 indivíduos controlo. Em 20 dos DRC (10 respondedores e 10 não respondedores à terapêutica com EPOhr), foram também colhidas amostras de sangue imediatamente após a hemodiálise para estudar os efeitos deste procedimento. Quando comparados com os controlos, os DRC em hemodiálise apresentaram linfocitopenia, resultante de uma diminuição da contagem dos linfócitos CD3+ e em que ambos os subtipos de linfócitos T CD4+ e CD8+ se encontravam diminuídos. Estes linfócitos apresentavam marcadores celulares de estimulação continuada aumentados e capacidade aumentada de produzir citoquinas associadas com a resposta imune do tipo Th1. Adicionalmente, estes doentes apresentavam marcadores inflamatórios, e aumento na activação dos neutrófilos. No que se refere ao estudo do ciclo do ferro, os DRC apresentavam aumento dos níveis séricos de ferritina e prohepcidina, e uma diminuição na transferrina. Adicionalmente, foram também encontradas alterações na composição proteica da membrana dos eritrócitos e no perfil da banda 3, sendo a diminuição da espectrina a alteração mais significativa. Aumento na capacidade antioxidante total (TAS), na peroxidação lipídica (TBA) e da razão TBA/TAS foram também demonstrados. Quando comparamos os dois grupos de DRC, verificamos que os não respondedores à terapêutica com EPOhr apresentavam diminuição no número total de linfócitos e nos linfócitos T CD4+, e aumento nos marcadores inflamatórios e na activação dos neutrófilos. Não encontramos diferenças significativas nos parâmetros relacionados com o ciclo do ferro, com excepção do receptor solúvel da transferrina, que se encontrava aumentado nos não respondedores. Os níveis séricos de prohepcidina encontravam-se diminuídos nos não respondedores; no entanto, encontravam-se mais elevados que no grupo controlo. Diminuição acentuada no conteúdo em espectrina, alterações no perfil de banda 3 [diminuição fragmentos proteolíticos da banda 3 (Pfrag) e na razão Pfrag/monómero de banda 3], e uma tendência para valores aumentados de hemoglobina ligada à membrana foram também encontrados nos DRC não respondedores à terapêutica com EPOhr. Em conclusão, apesar da etiologia à resistência à terapêutica com EPOhr não estar ainda completamente esclarecida os nossos resultados confirmam que a inflamação parece ter um papel muito importante. Encontramos também relação entre resistência è terapêutica com EPOhr com défice funcional em ferro, linfocitopenia e linfocitopenia T CD4+, níveis plasmáticos aumentados de elastase, níveis séricos aumentados de interleucina-7, e alterações na estrutura das proteínas de membrana do eritrócito e no perfil de banda 3. Mais estudos serão necessários para se entender a associação entre a inflamação, e resistência à terapêutica com EPOhr e diminuição na disponibilidade em ferro.
Peer review: yes
URI: http://hdl.handle.net/10400.14/9882
ISSN: 1647-0559
Aparece nas colecções:ICS(P) - Artigos em revistas nacionais com Arbitragem / Papers in national journals with Peer-review
RCS - 2009 - Vol. 002 - Nº 02

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