Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10400.14/16371
Título: Study of two aspects of Helicobacter Pylori infection : search for anti-basterial compounds, consequences of the infection on mitochondria and their genome
Autor: Silva, Cécile Ribeiro da
Orientador: Touati, Eliette
Data de Defesa: 2010
Resumo: A infecção por H. pylori atinge 80% da população nos países em vias de desenvolvimento. Nos países desenvolvidos 30 a 40% dos adultos são cronicamente infectados. Esta bactéria infecta especificamente o estômago e leva a gastrite crónica em 100% dos casos, evoluindo em doenças ulcerosas mas também em cancro gástrico ou lymfoma de MALT. O papel do H. pylori no desenvolvimento do cancro gástrico é baseado em dados epidemiológicos e experimentais, que levaram a Agência Internacional para Pesquisa sobre o Câncer (IARC) a classificar H. pylori como um agente carcinogénico do grupo I. Estudos anteriores sobre a H. pylori mostraram que um reduzido número de pacientes infectados (3%) irá desenvolver cancro gástrico. O processo de carcinogenese gástrica resulta de uma complexa interacção entre bactéria e factores do hospedeiro em combinação com componentes ambientais principalmente emitidos a partir de dieta. A carcinogénese resulta do acúmulo de alterações genéticas incluindo também instabilidade genética mitocondrial. Tem sido descrita na maioria dos tumores, incluindo no cancro gástrico mutação ao nível do ADN mitocondrial.O tratamento usado para erradicar a H. pylori consiste em 2 antibióticos e um inibidor de bomba de protão. No entanto, devido à alta incidência de estirpes resistentes aos antibióticos, a caracterização de novas moléculas com efeitos anti-bacterianas é de crescente interesse. Dois projectos independentes foram desenvolvidos durante este estudo. i) O primeiro projeto visa caracterizar novos compostos químicos com efeitos anti-bacterianos. A análise incidiu sobre as moléculas derivadas da família do ácido boropinico que anteriormente mostrou ter um efeito inibitório sobre o crescimento de H. pylori. Nossos dados demonstraram que boropinol A boropinal inibiram o crescimento de H. pylori in vitro e in vivo em ratinhos C57BL6 sem qualquer toxicidade. Eles podem constituir uma nova classe de compostos anti- H. pylori. ii ) Os objectivos do segundo trabalho foram caracterizar o efeito mutagénico da infecção por H. pylori no genoma mitocondrial na D-loop e gene ND1, usando um modelo de ratinho do cancro gástrico. Os primeiros dados sobre as consequências da infecção por H. pylori foram também investigadas como os constituintes mitocondriais relacionados com os processos de fusão-fissão envolvidos na dinâmica da mitocondria. Os dados sobre a expressão de proteínas mitocondriais envolvidas na estrutura do núcleo e manutenção da integridade do ADN mitocondrial também foram obtidos. Estes resultados mostraram níveis mais elevados de mutações na D-loop, aumento de 3,3 vezes nos animais infectados em relação aos não infectados. Na região ND1 do ADN mitocondrial, nenhum efeito mutagénico da infecção foi observado. No entanto, o espectro de mutações é diferente entre ratinhos infectados e não infectados. A infecção por H. pylori também leva a um desiquilíbrio nos processos de fusão-fissão. Estes resultados indicaram que as alterações das mitocôndrias e instabilidades do ADN mitocondrial devem desempenhar um papel importante nos eventos iniciais que promovam a indução de lesões do cancro gástrico associado à infecção pelo H. pylori.
H. pylori infection affects 80% of people in developing countries. In developed countries 30-40% of adults are chronically infected. This bacterium infects specifically the stomach and leads to chronic gastritis in 100% of cases, evolving in ulcerative diseases but also in cancer gastric or MALT lymphoma. The role of H. pylori in the development of gastric cancer is based on epidemiological and experimental data, that led the International Agency for Research on Cancer (IARC) to classify H. pylori as a group I carcinogenic agent. Previous studies on H. pylori showed that a low number of infected patients (3%) will develop a gastric cancer. The gastric carcinogenesis process results from a complex interplay between bacterial and host factors in combination with environmental constituents mainly issued from diet. Carcinogenesis results from accumulation of genetic changes also including mitochondrial genetic instabilities. Mutation in the mitochondrial DNA has been described in most of the tumors including gastric cancer. The treatment regimen uses to eradicate H. pylori consist in 2 antibiotics and one proton pump inhibitor. However, due to high incidence of antibiotic resistance strains, the characterization of new molecules with antibacterial effects is of growing interest. Two independent projects were developed during this study. i) The first project aims to characterize new chemical compounds with anti-bacterial effects. The analysis was focused on molecules derived from boropinic acid family previously showed to decrease H. pylori growth. Our data demonstrated that boropinol A and boropinal inhibited the growth of H. pylori in vitro, and in vivo in C57BL6 mice without any toxicity. They could constitute new class of anti-H. pylori compounds ii) The objectives of the second project were to characterize the mutagenic effects of H. pylori infection on the mitochondrial genome in the the D-loop region and ND1 gene using a mouse model of gastric cancer. The consequences of H. pylori infection were also investigated on mitochondrial constituents related to fusion-fission processes involved in the dynamic of mitochondria. Data on the expression of mitochondrial proteins involved in the nucleoid structure and maintenance of mtDNA integrity were also obtained. These results showed a higher mutation frequency at the D-loop, 3.3-fold increase in infected mice compared to uninfected. In the ND1 region of mitochondrial DNA, no mutagenic effects of the infection are observed. However the mutation spectrum is different between uninfected and infected mice. H. pylori infection also led to an unbalance of the fusion/fission processes. They indicated that alterations of mitochondria and mitochondrial DNA instabilities should play an important role in the early events leading to the induction of gastric cancer lesions associated to H. pylori infection.
URI: http://hdl.handle.net/10400.14/16371
Aparece nas colecções:ESB - Dissertações de Mestrado / Master Dissertations
R - Dissertações de Mestrado / Master Dissertations

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