Utilize este identificador para referenciar este registo: http://hdl.handle.net/10400.14/16308
Título: Fine mapping of susceptibility loci to malaria clinical episodes in a family-based cohort from Senegal
Autor: Machado, Alison
Orientador: Paul, Richard
Data de Defesa: 31-Jul-2012
Resumo: O parasita da malária, P. falciparum, mata na ordem de um milhão de crianças Africanas em cada ano, e esta é uma pequena fracção do número de pessoas infectadas em todo o mundo. A evolução clínica de uma infecção por este parasita depende em certa medida, da constituição genética do indivíduo infectado. O papel dos factores genéticos que regulam a gravidade da infecção da malária tem sido repetidamente demonstrado em humanos e animais. Os estudos de associação são realizados com o objectivo de identificar os genes implicados na causalidade do resultado da infecção. Foi detectado anteriormente, linkage no cromossoma humano 5p15 ao número de ataques de Plasmodium falciparum (PFA) em Dielmo, uma aldeia senegalesa [48]. Posteriormente, e antes deste estudo, um levantamento usando um ensaio "GoldenGate" da Illumina, com cerca de 1.450 SNPs foi realizada na região de Linkage com o fenótipo PFA. A análise foi realizada com três programas estatísticos baseados na família: Merlin, QTDT e FBAT/PBAT. Estes programas identificaram três genes candidatos associados com o fenótipo PFA: três SNPs (rs4867417, rs7714218 e rs11959398), localizados no gene PDZD2, um SNP (rs11134099) no gene ADAMTS16, e outro (rs3777320) localizado no gene SEMA5A. O objectivo deste estudo foi investigar estas associações. Os SNPs das regiões destes genes candidatos foram escolhidos por sequenciação de exões situados na região candidata ou por análise bioinformática utilizando dados do HapMap da população Yoruba. O estudado para genotipagem foi através das análises de pré-design ou “Custom” dos SNPs (Applied Biosystems). Os dados foram incluídos num banco de dados e a verificação dos erros de transmissão mendeliana foi efectuada. As análises estatísticas foram realizadas utilizando dois programas de associação familiar, PBAT e QTDT. Foram utilizados diferentes modelos de transmissão de alelos e foi definido como limite de significância p-value = 10-3. As análises de SNPs dos genes PDZD2 e ADAMTS16 não confirmaram a associação, mas encontrou-se associação significativa com SNPs do gene SEMA5A. Um SNP (rs3777325) foi significativamente associado com o fenótipo PFA usando ambos os programas (p-value= - 6.49x10-4 usando o programa PBAT e p-value = 2.0x10-4 usando o programa QTDT). A análise de haplótipos de dois SNPs adjacentes (rs4541632 e rs1018956), também mostrou uma associação significativa do haplótipo GC (p-value= -6.82x10-5) utilizando o programa PBAT. Este estudo confirma que o locus de susceptibilidade para o fenótipo PFA está localizado no gene SEMA5A. Mais estudos serão necessários para replicar essa associação e identificar o polimorfismo causal.
The malaria parasite, P. falciparum, kills on the order of a million African children each year, and this is a small fraction of the number of infected individuals world-wide. The clinical outcome of an infection by this parasite depends to some extent on the genetic makeup of the infected individual. The role of genetic factors that regulate the severity of malaria infection has been repeatedly demonstrated in humans and animals. Association studies are conducted with the aim of identifying the causal genes implicated in the outcome of infection. Linkage was previously detected on human chromosome 5p15 controlling the number of Plasmodium falciparum attacks (PFA) in Dielmo, a Senegalese village [48]. Subsequently, and prior to this present study, a fine mapping study using a "GoldenGate assay” from Illumina, with about 1450 SNPs was performed in this region of linkage with PFA phenotype. Analysis was performed with three statistical family-based programs: Merlin, QTDT, and FBAT/PBAT. These programs identified three candidate genes associated with PFA phenotype: three SNPs (rs4867417, rs7714218, and rs11959398) located in PDZD2, one SNP (rs11134099) in ADAMTS16, and one (rs3777320) in SEMA5A. The aim of this present study was to investigate these associations. Novel SNPs in the candidate regions of these genes were selected either by sequencing exons located in these candidate regions or by bioinformatics analysis using HapMap data from Yoruba population. SNPs were studied using either Pre-design or Custom SNP genotyping assay (Applied Biosystems). Data were included in an Access Database and checked for error of Mendelian transmission. Statistical analyses were performed using two family-based association programs, PBAT and QTDT. We used different models of allele transmission and defined p=10-3 as significance threshold. The analyses did not confirm the association with SNPs of PDZD2 or ADAMTS16, but did find significant association with SNPs of SEMA5A. One SNP (rs3777325) was significantly associated with PFA phenotype using both programs (p-value= -6.49x10-4 using the PBAT program and p-value=2.0x10-4 using the QTDT program). A haplotype analysis of two adjacent SNPs (rs4541632 and rs1018956) also showed a significant association of the haplotype GC (p-value= -6.82x10-5) using the PBAT program. This work confirms that a susceptibility locus to PFA phenotype is located inside SEMA5A. Further studies will be necessary to replicate this association and identify the causal polymorphism.
URI: http://hdl.handle.net/10400.14/16308
Aparece nas colecções:ESB - Dissertações de Mestrado / Master Dissertations
R - Dissertações de Mestrado / Master Dissertations

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